Биохимические аспекты лечения гиперадренокортицизма у собак
Гиперадренокортицизм (синдром Иценко — Кушинга ) подразделяется на болезнь Иценко—Кушинга и синдром Иценко — Кушинга.
Болезнь Иценко — Кушинга (гипофиззависимый гиперкортизолизм) — заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (лимбическая зона мозга, гипоталамус) с последующим вовлечением гипофиза, коры надпочечников и развитием в конечном итоге гиперкортицизма.
Синдром Иценко — Кушинга (глюкостерома, гипофизнезависимый гиперкортизолизм) — гормонально-активная опухоль коры надпочечников, исходящая в основном из ее пучковой зоны, избыточно выделяющая преимущественно глюкокортикоиды.
При болезни Иценко — Кушинга имеется базофильная аденома гипофиза, продуцирующая АКТГ, что приводит к двусторонней диффузной гиперплазии коры надпочечников и повышенному образованию кортизола. При синдроме Иценко — Кушинга отмечается усиленная секреция кортизола, вызываемая чаще всего гиперплазией (80%), аденомой (15%) или раком (5%) коры надпочечников. За счет первичного усиления секреции кортизола выделение АКТГ подавляется по механизму обратной связи.
Клинические симптомы одинаковы при болезни и синдроме Кушинга.
- Общая слабость;
- боли в костях и суставах;
- избыточная масса тела;
- ожирение с преимущественным отложением жира в области живота, груди, шеи;
- появление красно-фиолетовых полос растяжения на коже брюшной стенки;
- атрофия и снижение мышечной массы;
- выпадение шерсти в области спины, брюшной стенки, грудной клетки;
- гипертрофия левого желудочка, повышение АД;
- хронический гастрит с повышением секреции, реже — «стероидные язвы»;
- булимия и полидепсия.
По степени тяжести болезнь или синдром Иценко — Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой. При легкой форме симптомы заболевания выражены умеренно, остеопороз может отсутствовать.
Средняя степень тяжести характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания без осложнений. При тяжелой форме наряду с яркой клинической картиной заболевания имеются осложнения: прогрессирующая мышечная слабость, патологические переломы костей, сердечно-легочная недостаточность, гипертоническая почка.
В зависимости от течения синдром или болезнь Иценко — Кушинга может быть прогрессирующей или торпидной. При прогрессирующем течении симптомы заболевания и осложнения нарастают быстро (в течение нескольких месяцев), при торпидном — в течение нескольких лет.
Лабораторные данные также являются схожими при болезни и синдроме Кушинга.
Общий анализ крови: увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинопения, лимфоцито-пения. Биохимический анализ крови: повышение кортизола, печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, изменение белковых фракций.
На рентгенограмме — остеопороз костей. При ультразвуковом сканировании — гепатомегалия, спленомегалия, иногда обнаруживаются увеличенные надпочечники.
Диагноз ставят комплексно с учетом лабораторных данных, но наиболее показательным является содержание кортизола в сыворотке крови (11 — 113 нмоль/л) и щелочной фосфатазы в сыворотке крови (8 — 21 МЕ/л).
Однако необходимо учитывать, что пульсирующая секреция АКТГ обуславливает неустойчивый уровень кортизола в плазме, который время от времени может возвращаться в нормальные пределы.
Для наиболее полной и точной диагностики проводят изучение чувствительности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы к супрессии по принципу обратной связи. С этой целью используют дексаметазон-скрининговый тест: в/в вводят дексамета-зон в дозе 0,01 мг/кг, взятие крови для исследования уровня кортизола проводят 8 часов спустя. У здоровых животных уровень кортизола в плазме в это время все еще понижен (< 40 нмоль/л), в то время как у больных остается высоким или повышающимся после первоначальной супрессии.
Также данный тест можно использовать и для дифференциальной диагностики болезни и синдрома Кушинга: определяют уровень кортизола не только через 8 часов, но и через 3 часа после в/в введения дексаметазона. Если происходит понижение уровня кортизола через 3 часа и его повышение через 8 часов, то можно говорить о гипофизарно-обусловленном гиперадренокортицизме.
Лечение кетоконазолом
Кетоконазол — противогрибковый препарат из группы имидазола, является сильным и неселективным ингибитором синтеза надпочечниковых и половых стероидов. Он тормозит отщепление боковой цепи холестерина и угнетает активность Р-450 — цитохрома, необходимого для синтеза глюкортикоидов.
Используется кетоконазол для лечения синдрома Кушинга различной этиологии, однако дозы существенно выше, чем при лечении грибковых заболеваний и составляют в среднем 30 мг/кг в день per os.
Схема лечения следующая: вначале по 10мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней; необходимо наблюдать за активностью и аппетитом животного. При появлении побочных эффектов прием препарата прекращают на 24 — 48 часов. Через 7 дней с момента приема необходимо повторно проверить уровень кортизола в сыворотке крови. При наличии неадекватной ответной реакции, дозу препарата увеличивают до 15 мг/кг 2 раза в день и через 7 дней уровень кортизола исследуют вновь. Как только состояние удается взять под контроль, переходят на долгосрочное лечение.
Кетоконазол имеет и другие эндокринные эффекты. Он вытесняет эстрадиол и дигидротестостерон из их связи с белками, связывающие половые гормоны in vitro, и повышает отношение эстрадиол/тестостерон в плазме in vivo. Последнее, возможно, является причиной развития гинекомастии, которая иногда появляется при длительной терапии кетоконазолом.
Плюсы терапии: относительно мало побочных эффектов, они менее выражены, легче устраняются, по сравнению с другими препаратами.
Минусы терапии: сравнительно не высокая эффективность в отношении синдрома Кушинга (глюкостеромы).
Лечение митотаном
Митотан (Лизодрен) — дихлордифенилдихлорэтан (ДДД), структурно сходен с инсектицидом ДДТ, имеющим плохую репутацию. Считается цитотоксическим препаратом, действующим на надпочечники и, помимо этого, может подавлять функцию коры надпочечников и без разрушения клеток. Точный механизм действия недостаточно хорошо изучен.
У собак с болезнью Кушинга (гипофизарно-обусловленный гиперадренокортицизм) митотан вызывает прогрессирующий некроз zona fasiculata (пучковая зона) и zona reticularis (сетчатая зона), который возникает достаточно быстро (в течение нескольких дней с начала лечения). Митотан почти не влияет на zona glomerulosa (клубочковая зона), поэтому синтез альдостерона не затрагивается. Также следует отметить относительно низкую системную биодоступность препарата при пероральном приеме (примерно 50%).
Существуют две схемы использования митотана: для лечения болезни Кушинга (гипофизарно-обусловленный гиперадренокортицизм) и для лечения синдрома Кушинга (аденома или аденокарцинома коры надпочечников).
Схема лечения гипофизарно-обусловленного гиперадренокортицизма: начинают прием препарата с суточной дозы 50 мг/кг per os в два приема. Прием препарата продолжают до появления соответствующих признаков: у собак с полидепсией — уменьшение потребление жидкости, у собак с булемией — увеличение времени потребления пищи. Если у собаки на 3 — 4 день после начала терапии появляется расстройство ЖКТ, следует оценить ситуацию и временно прекратить прием препарата.
Через 7дней после начала терапии необходимо провести повторное обследование крови пациента: определяют уровень кортизола, Щ.Ф. и креатинина. Если уровень кортизола повышен, то лечение продолжают еще 3 — 7 дней, затем исследования повторяют. У большинства животных ответная реакция наблюдается в первые 7 — 10 дней и практически у всех животных — на 16 — 20-й день лечения. Поддерживающая доза: собакам, у которых ответная реакция наблюдалась в течение первых 7 дней лечения — 25 мг/кг раз в 7дней; тем животным, у которых ответная реакция наблюдалась более чем через 10 дней, следует назначать препарат в дозе 50 мг/кг раз в 7 дней. Контроль показателей крови необходимо поводить 1 раз в 14 дней первый месяц, затем 1 раз в месяц.
Схема консервативного лечения аденом и карцином надпочечников: вначале назначают митотан в дозе 50 — 75 мг/кг per os ежедневно в два приема в течение 14 дней. Дополнительно назначают преднизолон в дозе 0,2 мг/кг/сутки для уменьшения симптомов острой эндогенной отмены стероидов. Через 7 дней проводят мониторинг биохимических показателей (кортизол, Щ.Ф., креатинин). Если уровень кортизона остается высоким, то дозу митотана увеличивают до 100 мг/кг в сутки, повторяют анализы через 7 дней. Если кортизол продолжает оставаться на высоком уровне, дозу препарата увеличивают по 50 мг/кг/сутки раз в 7 дней до тех пор, пока не будет установлена ответная реакция или разовьется непереносимость препарата.
Как только будет достигнута ответная реакция на препарат, митотан продолжают давать в дозе 100 — 200 мг/кг в неделю разделенными дозами с глюкортикоидами (преднизолон 0,2 мг/кг). Контроль показателей сыворотки крови проводят 1 раз месяц. При повышении уровня кортизола до 110 нмоль/л поддерживающую дозу митотана рекомендуется увеличить на 50%.
Плюсы терапии: высокая эффективность препарата.
Минусы: большая вероятность развития тяжелых побочных явлений, связанных с симптомами острой эндогенной отмены стероидов или с токсическим действием митотана на организм (лимфоцитопения, тромбоцитопения, острая почечная и печеночная недостаточность).
Лечение трилостаном.
С 1997 года для лечения гиперадренокортицизма у собак успешно приемняется препарат Трилостан (Веторил). Трилостан — синтетический стероид, не обладающий гормональной активностью. Он блокирует синтез глюкокортикоидов, половых гормонов в надпочечниках и снижает секрецию минералкортикоидов.
Рекомендуемые дозы трилостана — 2,5 мг/кг per os 1 раз в день. Доступны только капсулы по 30 и 60 мг, что создает неудобства при лечении мелких собак.
При лечении трилостаном необходим тщательный мониторинг. Зачастую уменьшение полиурии/полидепсии/полифагии и повышение активности отмечается владельцами уже через 7-14 дней. Улучшение состояния кожи происходит несколько позже. Изменение дозировки зависит от улучшения клинической картины, измерения уровня электролитов и изучения адренального резерва. В большинстве случаев в начальных сроках лечения требуется корректировка дозы. Чаще всего это выражается в увеличении ее на 10 — 30 мг/голову. После достижения целей лечения контроль состояния проводится каждые 3 месяца. К возможным побочным эффектам относятся рвота, диарея, вялость. Они могут вынудить приостановить лечение. Очень редко развивается гипоадренокортицизм.
N.B. Владельцы должны быть проинформированы о развитии побочных эффектов и симптомов острого гипоадренокортицизма.
Оборудование для проведения биохимического исследования
Биохимический экспресс-анализатор крови
Диск для биохимического экспресс-анализатора
Карпенко Л.Ю.,Ершова О.Н.,
Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины